Un nuevo fármaco promete combatir la resistencia del cáncer a los tratamientos

Un grupo de investigadores del Baylor College of Medicine presentó un nuevo fármaco experimental llamado CS18, diseñado para ayudar a los tratamientos contra el cáncer a ser más efectivos frente a tumores que han desarrollado resistencia a la terapia. Este avance fue publicado en la revista Science Advances y ofrece evidencia preliminar que justifica una mayor investigación sobre el CS18 como un posible tratamiento futuro contra el cáncer.

El Dr. Weei-Chin Lin, profesor de medicina en hematología y oncología, comentó: "La resistencia terapéutica es uno de los principales obstáculos para lograr tratamientos efectivos y duraderos contra el cáncer. Aunque algunas terapias son efectivas al principio, muchos pacientes eventualmente recaen porque las células cancerosas pueden activar vías biológicas compensatorias que les permiten superar los efectos tóxicos del tratamiento, promoviendo así su supervivencia".

Enfocándose en la Red de Supervivencia del Cáncer

En lugar de centrarse en una sola vía del cáncer, el equipo de investigación buscó desarrollar un fármaco que pudiera interferir con un centro de control más amplio que esté involucrado en varios procesos que promueven el cáncer. El objetivo fue la proteína TopBP1, que el equipo describió como un "tablero de control biológico" porque regula múltiples vías asociadas con el crecimiento y la supervivencia del cáncer.

Los investigadores se propusieron determinar si interrumpir este punto de control central podría generar respuestas de tratamiento más duraderas y ayudar a superar la resistencia.

"De todos los 'interruptores biológicos' en TopBP1, el interruptor BRCT7/8 interactúa con varios reguladores clave del crecimiento canceroso, incluidos MIZ1, un supresor del promotor del cáncer MYC; p53 mutante, que puede adquirir funciones promotoras del cáncer; y PLK1 y CIP2A, proteínas que ayudan a las células cancerosas a sobrevivir y dividirse", explicó Lin, miembro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. "Todos estos roles diversos posicionan a TopBP1-BRCT7/8 como un objetivo prometedor para la intervención".

Desarrollo del CS18

Para encontrar un compuesto capaz de bloquear BRCT7/8, los investigadores analizaron miles de sustancias químicas utilizando una combinación de modelado por computadora y experimentos de laboratorio. Esta búsqueda identificó un compuesto conocido como 3B6.

El equipo luego modificó 3B6 y probó numerosas versiones de la molécula, identificando finalmente al CS18 como el candidato más efectivo.

"Cuando el CS18 se une a BRCT7/8, las actividades promotoras del cáncer de MYC y p53 mutante disminuyeron, las proteínas involucradas en la reparación del ADN se volvieron menos activas y las células cancerosas tenían más probabilidades de morir", indicó Lin. "Además, el CS18 aumentó la actividad de los genes que detienen el crecimiento descontrolado del cáncer. En conjunto, el CS18 parece reducir varias de las defensas que ayudan a las células cancerosas a sobrevivir a la terapia".

Pruebas del CS18 en Múltiples Cánceres

Los investigadores observaron estos efectos en varios tipos de células cancerosas, incluyendo cáncer de mama triple negativo, cáncer de ovario, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células escamosas de pulmón y leucemia mieloide aguda. El CS18 también resultó ser menos tóxico para las células no cancerosas.

Los resultados se volvieron particularmente notables cuando el CS18 se combinó con fármacos oncológicos ya en uso. La combinación de CS18 con tratamientos como inhibidores de PARP u osimertinib eliminó las células cancerosas de manera más efectiva que cualquiera de los tratamientos por separado.

"En el caso de las células de cáncer de pulmón que ya eran resistentes a osimertinib, agregar CS18 restauró la sensibilidad de las células a osimertinib, aumentando la muerte celular cancerosa", dijo Lin. "Observamos una reducción significativa del crecimiento tumoral en modelos animales sin pérdida de peso importante ni otros signos de toxicidad".

Una Estrategia Potencial Contra la Resistencia a los Fármacos

Basándose en estos hallazgos, los investigadores sugirieron que el CS18 merece un desarrollo adicional como un posible componente de terapias combinadas contra el cáncer. Dichos tratamientos podrían ayudar a prevenir la aparición de resistencia o hacer que los cánceres resistentes respondan nuevamente a la terapia.

Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Fang-Tsyr Lin, Kang Liu, Yang Xiao, Lidija A. Wilhelms Garan y Helena Folly-Kossi, todos del Baylor College of Medicine. Shwu-Jiuan Lin está en la Taipei Medical University.

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de los National Institutes of Health y del Department of Defense. Además, se recibió apoyo del Rivkin Center for Ovarian Cancer Pilot Award y de una subvención del Taiwan Ministry of Science and Technology.