Un gen de riesgo de Alzheimer podría encoger neuronas años antes de los síntomas

El gen APOE4, conocido como el factor de riesgo genético más fuerte para la enfermedad de Alzheimer, afecta la actividad cerebral mucho antes de que se presenten problemas de memoria. Un equipo de investigadores de los Gladstone Institutes descubrió una secuencia molecular que explica estos efectos tempranos y propuso un posible método para revertir algunos de los cambios.

En un estudio publicado en Nature Aging, los científicos encontraron que el APOE4 aumenta la producción de una proteína llamada Nell2. Un incremento en los niveles de Nell2 provocó que las neuronas se encogieran y se volvieran inusualmente activas. Los ratones que mostraron la mayor hiperactividad cerebral en su juventud desarrollaron posteriormente problemas de memoria más severos.

El equipo logró reducir la producción de Nell2. En ratones adultos portadores del APOE4, las neuronas recuperaron un tamaño y comportamiento de disparo más normales. Este hallazgo sugiere que futuros medicamentos dirigidos a Nell2 podrían ayudar a quienes portan el APOE4 y enfrentan un riesgo elevado de Alzheimer.

"Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que ha examinado directamente lo que el APOE4 hace a la función de las neuronas a diferentes edades", afirmó Misha Zilberter, PhD, investigador principal en Gladstone y autor principal del estudio. "Encontramos cambios fundamentales en los circuitos cerebrales que ocurren en ratones jóvenes que aún tenían un aprendizaje y memoria normales, y lo más importante, esos cambios predecían el desarrollo de déficits cognitivos en edades mayores".

Un factor genético importante para el Alzheimer

El APOE4 es una de las tres formas comunes del gen APOE, pero tiene una conexión mucho más fuerte con el riesgo de Alzheimer que las demás. Aproximadamente una de cada cuatro personas porta el APOE4, y se estima que esta variante está presente en el 60 al 75 por ciento de los pacientes con Alzheimer.

"Este estudio representa un gran avance para el campo de la investigación sobre el Alzheimer", comentó Yadong Huang, MD, PhD, director asociado del Gladstone Institute of Neurological Disease y coautor del estudio. "Abre la puerta a una mejor comprensión de cómo el APOE4 altera la función de las neuronas a una edad temprana, aumentando el riesgo de deterioro cognitivo, y al desarrollo de terapias que podrían bloquear los efectos perjudiciales del APOE4 desde el principio".

APOE4 hace que los circuitos de memoria sean hiperactivos temprano

Investigaciones anteriores ya habían encontrado signos de actividad cerebral inusualmente alta en portadores del APOE4 antes de la mediana edad. Esta hiperactividad temprana también se ha asociado con un posterior deterioro cognitivo. Lo que no estaba claro era cómo el APOE4 producía estos cambios celulares y por qué podrían contribuir a problemas de memoria más adelante en la vida.

Para investigar, los investigadores analizaron grabaciones de actividad cerebral en ratones jóvenes y examinaron neuronas individuales de sus cerebros. Los ratones jóvenes portadores del APOE4 mostraron una actividad neuronal excesiva en dos áreas del hipocampo, una región cerebral central para la memoria.

Notablemente, esas mismas regiones hipocampales también se han encontrado hiperactivas en personas que portan el APOE4.

"Descubrimos que la magnitud de la hiperactividad en los ratones jóvenes predecía cuán mal se desempeñaban en pruebas de aprendizaje espacial y memoria más adelante en la vida", afirmó Dennis Tabuena, PhD, científico co-mentorado por Zilberter y Huang, y primer autor del nuevo artículo.

Los científicos también compararon estos animales con ratones portadores del APOE3, una versión del gen APOE asociada con un menor riesgo de Alzheimer en humanos.

Las neuronas en las regiones cerebrales afectadas eran más pequeñas en los ratones APOE4 que en los ratones con APOE3. Las neuronas más pequeñas tienden a responder más fácilmente a la estimulación, lo que las hace más propensas a disparar en exceso.

Las neuronas hipocampales de los ratones APOE3 eventualmente se volvieron más excitables también, pero ese cambio no pareció ocurrir hasta que los animales fueron mayores.

"Esto sugiere que el APOE4 acelera un proceso que se asemeja al envejecimiento normal, y podría explicar por qué las personas con esta variante genética son más propensas a desarrollar Alzheimer a una edad más temprana", explicó Huang.

El efecto proviene del APOE4 dentro de las neuronas

La mayor parte del APOE4 en un cerebro sano es producido por astrocitos, células que ayudan a sostener a las neuronas. Debido a esto, los investigadores habían sospechado durante mucho tiempo que los astrocitos eran en gran parte responsables de la conexión entre el APOE4 y el riesgo de Alzheimer.

Los nuevos resultados apuntan en una dirección diferente. Según los investigadores, la hiperactividad hipocampal asociada con el APOE4 fue impulsada enteramente por el APOE4 producido dentro de las propias neuronas.

"Cuando eliminamos el gen APOE4 de los astrocitos, no hubo cambios", dijo Zilberter. "Pero cuando lo eliminamos de las neuronas, las células se volvieron más grandes y comenzaron a funcionar normalmente de nuevo".

Nell2 emerge como un posible objetivo de tratamiento

A continuación, los investigadores buscaron el proceso molecular responsable de hacer que las neuronas APOE4 sean más pequeñas y excitables. Examinaron patrones de actividad génica en células individuales de varios tipos en el hipocampo.

Esa análisis destacó a Nell2. La molécula apareció en niveles inusualmente altos en neuronas que portan APOE4.

Los investigadores luego utilizaron CRISPRi, un método que disminuye la actividad de un gen sin cambiar permanentemente el ADN, para reducir Nell2 en neuronas hipocampales de ratones adultos portadores de APOE4.

Después de que los niveles de Nell2 cayeron, las neuronas se volvieron más grandes y menos excitables. Este hallazgo indica que el aumento de Nell2 es responsable de la actividad neuronal excesiva observada en cerebros que portan APOE4.

Nell2 no había sido investigado previamente específicamente en relación con el APOE4. Sin embargo, investigaciones anteriores encontraron niveles elevados de la proteína en los cerebros de pacientes con Alzheimer, con mayores cantidades asociadas a un peor funcionamiento cognitivo.

"Lo emocionante sobre Nell2 es que pudimos revertir las manifestaciones de la enfermedad en ratones adultos al bajar su nivel", comentó Huang. "Eso nos dice que el daño no es irreversible y que podría haber una ventana para la intervención incluso después de que se hayan desencadenado los procesos de la enfermedad".

La investigación fue apoyada por el National Institute on Aging y otras instituciones.