Mayo Clinic identifica mutación genética que provoca enfermedad hepática grasa

Investigadores del Mayo Clinic han identificado una mutación genética poco común en el gen MET que puede provocar directamente la enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica, conocida anteriormente como enfermedad hepática grasa no alcohólica. Este descubrimiento se originó a partir del análisis genómico de una mujer y su padre, quienes padecían la enfermedad sin contar con los factores de riesgo típicos como la diabetes o el colesterol alto.

Los científicos habían creído previamente que esta condición se desarrollaba principalmente por una combinación de susceptibilidad genética y factores ambientales o de estilo de vida. Sin embargo, los hallazgos publicados en la revista Hepatology demostraron que, en ciertos casos, una única mutación hereditaria puede desempeñar un papel central en el desencadenamiento de la enfermedad.

El equipo de investigación rastreó la variante al gen MET, que es fundamental para la reparación del hígado y el procesamiento de grasas en el organismo. Cuando este gen no funciona correctamente, la grasa comienza a acumularse dentro de las células hepáticas, lo que puede provocar inflamación. Con el tiempo, esta inflamación puede progresar a fibrosis y cicatrización, endureciendo el hígado, y en etapas más avanzadas, puede desarrollarse en cirrosis, que podría causar daño hepático permanente o incluso cáncer de hígado.

La enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica afecta a aproximadamente un tercio de los adultos en todo el mundo. Su forma más severa, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica, se espera que se convierta en la principal causa de cirrosis y el motivo principal de trasplantes de hígado en un futuro cercano.

El doctor Filippo Pinto e Vairo, director médico del Programa de Enfermedades Raras y No Diagnosticadas del Mayo Clinic, afirmó: "Este descubrimiento abre una ventana hacia cómo las variantes genéticas raras heredadas pueden impulsar enfermedades comunes. Proporciona nuevas perspectivas sobre la patogénesis de esta enfermedad y posibles objetivos terapéuticos para futuras investigaciones".

Un caso familiar revela la pista genética

La investigación comenzó con un análisis genómico de una mujer y su padre, quienes ambos presentaban esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica. Dado que no tenían diabetes ni colesterol alto, dos de los factores de riesgo más comunes asociados con la acumulación de grasa en el hígado, los investigadores realizaron un extenso análisis genético, examinando el ADN de más de 20,000 genes. Durante esta búsqueda, identificaron una pequeña pero potencialmente significativa alteración en el gen MET.

Colaborando con científicos del Medical College of Wisconsin, liderados por el doctor Raul Urrutia, el equipo de investigación confirmó que esta mutación interfería con un proceso biológico crítico. Las mutaciones genéticas están compuestas por letras químicas que llevan instrucciones sobre cómo funciona el cuerpo. En este caso, una sola letra cambiada en la secuencia de ADN interrumpió el mensaje, impidiendo que el hígado procesara adecuadamente las grasas. Esta variante genética rara encontrada en la familia no había sido documentada anteriormente en la literatura científica ni en bases de datos genéticos públicos.

El doctor Urrutia destacó: "Este estudio demuestra que las enfermedades raras no son realmente raras, sino que a menudo están ocultas en el gran conjunto de trastornos complejos, subrayando el inmenso poder de la medicina personalizada para identificarlas y permitir el diseño de diagnósticos avanzados y terapias dirigidas".

Un estudio genómico amplio encuentra variantes similares

Para entender si esta mutación podría aparecer en otros pacientes, los investigadores analizaron datos del estudio Tapestry de Mayo Clinic. Este gran proyecto de secuenciación de exomas tiene como objetivo identificar factores genéticos que influyen en la enfermedad. El proyecto Tapestry ha examinado ADN germinal de más de 100,000 participantes en los Estados Unidos, creando una base de datos genómica extensa que apoya la investigación de condiciones de salud tanto establecidas como emergentes.

Entre casi 4,000 adultos en el estudio Tapestry que padecían enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica, aproximadamente el 1% portaba variantes raras en el mismo gen MET que podrían contribuir a la condición. Cerca del 18% de estas variantes se presentaron en la misma región clave identificada en la familia original, lo que refuerza la evidencia de que este gen juega un papel en la enfermedad hepática.

El doctor Konstantinos Lazaridis, director ejecutivo del Centro de Medicina Personalizada, mencionó: "Este hallazgo podría afectar potencialmente a cientos de miles, si no millones, de personas en todo el mundo con o en riesgo de enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica".

El doctor Lazaridis también enfatizó la importancia del estudio Tapestry en la revelación de factores genéticos ocultos detrás de la enfermedad. "Una vez que se descubre una variante patogénica, interrogar nuestro repositorio de datos Tapestry nos proporciona una visión más clara de las capas ocultas de la enfermedad, y este descubrimiento es uno de los primeros en demostrar su importancia científica".

La genómica de precisión ayuda a resolver misterios médicos

Los hallazgos también destacan el creciente papel de la medicina genómica en la atención clínica en Mayo Clinic. Los investigadores y clínicos están utilizando cada vez más tecnologías genéticas avanzadas para ayudar a descubrir las causas de enfermedades complejas.

Desde su lanzamiento en 2019, el Programa de Enfermedades Raras y No Diagnosticadas ha proporcionado a más de 3,200 pacientes acceso a pruebas genómicas integrales. El programa trabaja con casi 300 clínicos en 14 divisiones en Mayo Clinic para ofrecer diagnósticos de precisión a pacientes con condiciones difíciles de diagnosticar, incluidas enfermedades hepáticas raras.

Los investigadores afirmaron que estudios futuros examinarán cómo este descubrimiento relacionado con la enfermedad hepática grasa asociada a disfunción metabólica podría guiar el desarrollo de tratamientos dirigidos y mejorar la forma en que se diagnostica y maneja la enfermedad.