Investigadores logran revertir daños nerviosos considerados irreversibles

Un grupo de investigadores de la Universidad de Cambridge logró crear en laboratorio sistemas miniatura de cerebro y médula espinal que simulan cómo viajan las señales de movimiento a través del sistema nervioso humano. Este avance llevó al descubrimiento de que daños nerviosos, que se consideraban permanentes, pueden ser revertidos en ciertas condiciones.

A medida que el cuerpo humano se desarrolla desde un embrión hasta un feto y luego un infante, las neuronas forman complejas redes de comunicación entre el cerebro y la médula espinal. Estas señales viajan a través de los axones, los largos filamentos nerviosos que permiten a las neuronas enviar mensajes y controlar el movimiento muscular.

Sin embargo, con el tiempo, el sistema nervioso central pierde en gran medida su capacidad para regenerar axones dañados. Como resultado, las lesiones en el cerebro o la médula espinal suelen volverse permanentes, lo que provoca discapacidades graves como la parálisis o la pérdida de movimiento. Esta pérdida de capacidad regenerativa también se relaciona con enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple y la enfermedad de la neurona motora.

Modelos Miniatura de Cerebro y Médula Espinal

En 2021, el Dr. András Lakatos y su equipo en la Universidad de Cambridge desarrollaron modelos de cerebro humano en miniatura utilizando células madre obtenidas de pacientes. Estos "organoides cerebrales" del tamaño de un guisante imitaban partes de la corteza cerebral y permitieron a los investigadores estudiar cambios moleculares relacionados con la enfermedad de la neurona motora y explorar formas de prevenirlos.

Recientemente, en un nuevo estudio publicado en Cell Reports, los investigadores ampliaron ese trabajo construyendo una versión miniatura del sistema conectado de cerebro y médula espinal.

Debido a que el cerebro y la médula espinal son estructuras separadas pero conectadas en el cuerpo, el equipo mantuvo los organoides físicamente separados en el laboratorio. Luego, observaron cómo los axones del tejido cerebral crecían a través del espacio y se conectaban con el tejido de la médula espinal. El circuito neural resultante fue lo suficientemente funcional como para provocar contracciones en pequeños grupos de células musculares.

Disminución de la Regeneración Nerviosa Durante el Desarrollo

Los científicos mantuvieron estos sistemas miniatura en el laboratorio durante más de un año. Descubrieron que hasta aproximadamente el día 150 de desarrollo, que corresponde a la mitad del embarazo, los axones dañados aún podían regenerarse. Después de ese punto, las neuronas mostraron una marcada disminución en su capacidad de regeneración.

George Gibbons, del Departamento de Neurociencias Clínicas de la Universidad de Cambridge y primer autor del estudio, comentó: "Las neuronas tomadas de organoides menos maduros regeneraron fibras largas después de la lesión, pero las de organoides más maduros mostraron una caída abrupta en su capacidad de regeneración. En otras palabras, la mala regeneración está incorporada en las neuronas humanas a medida que maduran en el sistema nervioso central."

El equipo analizó la actividad genética en neuronas que conectan el cerebro y la médula espinal. Su trabajo reveló una red de genes que actúa como un interruptor biológico, limitando el crecimiento de axones a medida que las neuronas maduran y forman sinapsis.

Notablemente, cuando los investigadores bloquearon reguladores clave dentro de esta red, las neuronas recuperaron la capacidad de crecer axones nuevamente.

Un Medicamento Existente Aumentó la Regeneración Nerviosa

Los investigadores también buscaron en una base de datos de compuestos farmacológicos para identificar medicamentos que afectaran esta nueva red genética identificada. Un candidato prometedor fue el linestrecol, un medicamento hormonal actualmente aprobado para ciertos trastornos menstruales y su uso como anticonceptivo.

Cuando se probó el medicamento en neuronas dañadas, se mejoró significativamente la regeneración de axones.

Los científicos señalaron que el tejido cicatricial y la inflamación también pueden interferir con la reparación nerviosa tras una lesión. Sin embargo, entender los mecanismos biológicos específicos de las neuronas que limitan la regeneración sigue siendo crucial. Evidencias previas han mostrado que neuronas más jóvenes pueden crecer a través de entornos que normalmente bloquean la reparación en los sitios de lesión.

El autor principal, el Dr. András Lakatos, quien lideró el estudio en el Departamento de Neurociencias Clínicas, concluyó: "Cuando el cerebro y la médula espinal se dañan, las fibras nerviosas que transportan señales de movimiento del cerebro a la médula espinal rara vez vuelven a crecer. Por eso la parálisis suele ser permanente. Pero no sabíamos exactamente cuándo se limita la capacidad de regeneración de los axones. Nuestro modelo proporciona una buena indicación de que este bloqueo ocurre durante el desarrollo y que aún se puede revertir después de este punto."

Importancia de los Organoides Humanos

La tecnología de organoides se vuelve cada vez más valiosa para estudiar la biología y la enfermedad humanas. Si bien los modelos animales, como ratones y ratas, siguen siendo útiles en la investigación, las diferencias biológicas importantes limitan cuán exactamente reflejan la función del sistema nervioso humano.

Los organoides derivados de células madre humanas pueden reproducir más de cerca la biología humana, ayudando a cerrar la brecha entre los experimentos en animales y los resultados reales en pacientes.

El Dr. Lakatos añadió: "Mucho de lo que sabemos sobre la regeneración nerviosa proviene de roedores, cuyas neuronas se comportan de manera diferente a las neuronas humanas. Nuestros sofisticados modelos de organoides ayudan a cerrar la brecha de conocimiento entre los modelos animales y lo que observamos en los pacientes. También son una contribución importante a los esfuerzos por reducir el uso de animales en la investigación."

Los investigadores de la Universidad de Cambridge ya están utilizando organoides para una amplia gama de estudios médicos, incluidos esfuerzos para reparar hígados dañados, investigar la enfermedad de Crohn en niños y estudiar las primeras etapas del embarazo.

La investigación fue financiada por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y Spinal Research.