Investigación revela debilidad reversible en el gen APOE4 asociado al Alzheimer

Investigadores del Mount Sinai Hospital han hecho un importante descubrimiento sobre el gen APOE4, conocido por ser el mayor factor de riesgo genético para el Alzheimer. En dos estudios publicados en las revistas Cell y Cell Stem Cell, se demostró que este gen puede dañar los vasos sanguíneos en el cerebro y favorecer la acumulación de proteínas anormales asociadas con enfermedades neurodegenerativas. Los hallazgos sugieren que estos procesos podrían ser reversibles y destacan el uso de un nuevo modelo de tejido cerebral humano derivado de células madre que podría acelerar la búsqueda de tratamientos.

El Alzheimer es una enfermedad que deteriora gradualmente la memoria, el pensamiento y el comportamiento, afectando a más de 7 millones de adultos mayores en Estados Unidos. Se ha sabido durante años que los vasos sanguíneos en el cerebro se deterioran a medida que avanza la enfermedad, especialmente en quienes portan el gen APOE4. Sin embargo, se desconocía por qué esto ocurría y si el daño vascular contribuía directamente a la enfermedad.

Investigación sobre el daño vascular por APOE4

En el estudio publicado en Cell el 24 de septiembre, los científicos del Mount Sinai combinaron conjuntos de datos existentes para construir un atlas transcriptómico de células únicas de los vasos sanguíneos en el cerebro humano. Este mapa mostró patrones de actividad génica entre las diferentes células que crean y sostienen el sistema vascular del cerebro, proporcionando una forma detallada de examinar cómo APOE4 contribuye a la degeneración vascular.

El equipo descubrió que APOE4 alteraba el comportamiento de las pericitos, células que normalmente ayudan a estabilizar los pequeños vasos sanguíneos y a mantener la barrera hematoencefálica. En presencia de APOE4, estas células se transformaban en células similares a fibroblastos que producen tejido cicatricial.

Esta transformación promovía la fibrosis vascular y aumentaba la acumulación de amiloide alrededor de los vasos sanguíneos, lo que podría interferir con el flujo sanguíneo y crear condiciones que fomentan la neurodegeneración.

Los investigadores también encontraron evidencia de que este proceso podría ser revertido. Al bloquear la señalización de TGF-β, que juega un papel en la comunicación celular y en la remodelación de tejidos, se restauró la cobertura de pericitos mientras se reducía la fibrosis y la acumulación de amiloide alrededor de los vasos sanguíneos. Este resultado se reprodujo en ratones envejecidos portadores de APOE4, mostrando que la degeneración vascular asociada a este gen puede ser terapéuticamente revertida.

"El daño a los vasos sanguíneos del cerebro no es simplemente una consecuencia tardía de la enfermedad de Alzheimer; es un proceso biológicamente activo causado por APOE4 que puede ser reversible", afirmó el autor correspondiente Joel W. Blanchard, PhD, profesor asociado de Neurociencia en la Icahn School of Medicine en Mount Sinai. "Estos hallazgos revelan nuevas dianas terapéuticas para preservar la función vascular y limitar la acumulación de amiloide."

MiBrains: un nuevo modelo para estudiar enfermedades

Una parte importante de la investigación se basó en los miBrains, tejidos cerebrales tridimensionales desarrollados por el equipo de Mount Sinai a partir de células madre pluripotentes inducidas. Este modelo reproduce características importantes del tejido cerebral humano, incluyendo su red de vasos sanguíneos.

El laboratorio de Blanchard combinó hallazgos de miBrains con modelos preclínicos, tejidos cerebrales humanos post mortem y datos transcriptómicos, lo que ayudó a confirmar y ampliar las observaciones realizadas con los otros enfoques. Al integrar estos sistemas, los científicos pudieron recrear eventos que ocurren antes de las severas anormalidades vasculares observadas en tejidos cerebrales humanos post mortem.

APOE4 y la acumulación de proteínas

En el estudio de Cell Stem Cell, los investigadores utilizaron miBrains para explorar otro efecto de APOE4: su papel en la acumulación de proteínas anormales. La acumulación de proteínas anormales es una característica definitoria de condiciones como el Alzheimer y el Parkinson. Sin embargo, investigar cómo se forman estos depósitos dentro de un cerebro humano vivo es extremadamente difícil. El sistema miBrain proporciona a los científicos una forma de observar procesos relacionados en tejido cerebral humano similar bajo condiciones de laboratorio.

Los miBrains incluyen todos los tipos de células principales presentes en el cerebro humano, incluyendo neuronas, células gliales de soporte y células que componen los vasos sanguíneos. Similar a lo que ocurre en el cerebro humano, los miBrains que portaban APOE4 desarrollaron mayores cantidades de alfa-sinucleína, una proteína asociada con la demencia de cuerpos de Lewy y el Parkinson.

Los experimentos revelaron que APOE4 causa acumulación de colesterol dentro de los astrocitos, células de soporte que realizan funciones esenciales en el mantenimiento de la salud cerebral. Este exceso de colesterol interfiere con el sistema de eliminación de desechos lisosomales de los astrocitos, lo que disminuye su efectividad para descomponer la alfa-sinucleína. Como resultado, la proteína se acumulaba y se propagaba a las neuronas, donde contribuía a depósitos dañinos.

Estos hallazgos sugieren que el metabolismo del colesterol en los astrocitos, junto con la función lisosomal, podría convertirse en objetivos de tratamiento importantes tanto para el Alzheimer como para el Parkinson.

Una plataforma para tratamientos personalizados

Otra ventaja del sistema miBrain es que los investigadores pueden preservar el tejido para futuros experimentos. "Un avance clave de nuestra tecnología es que los miBrains con composiciones celulares predefinidas y factores relacionados con enfermedades pueden ser criopreservados", explicó Louise Mesentier-Louro, PhD, profesora asistente de Neurociencia en la Icahn School of Medicine. "Esta capacidad mejora la reproducibilidad y escalabilidad del modelado de enfermedades complejas y apoya un desarrollo y validación de fármacos más eficientes."

Los investigadores de Mount Sinai también están desarrollando miBrains derivados de pacientes individuales, lo que podría permitir a los científicos investigar cómo se desarrolla la enfermedad neurodegenerativa de manera diferente en cada persona y cómo podrían responder a tratamientos particulares.

"En Mount Sinai estamos creando y criopreservando miBrains de pacientes", agregó Dr. Blanchard. "Esto permitirá estudios personalizados sobre cómo se desarrolla la enfermedad neurodegenerativa y cómo los individuos pueden responder a terapias. Al permitir que las terapias potenciales se prueben antes y de manera más eficiente, la plataforma miBrain podría ayudar a cerrar la brecha entre los descubrimientos de laboratorio y los tratamientos para una amplia gama de trastornos."

Financiamiento del estudio

El estudio de Cell que examina la degeneración vascular en el cerebro recibió apoyo de la NASA, el National Institute on Aging y otros fondos. El estudio de Cell Stem Cell sobre la acumulación de proteínas anormales también contó con financiación de diversas instituciones, incluyendo la Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research.