Descubren un 'falso alarma' inmunológico que podría acelerar el envejecimiento

Un equipo de investigación internacional, liderado por Dr. Marva Bergman y Prof. Itamar Harel de la Universidad Hebrea de Jerusalén, descubrió que algunos trastornos genéticos severos asociados al envejecimiento acelerado pueden ser impulsados no solo por el daño en el ADN, sino también por una respuesta inmune exagerada a dicho daño. Cuando fragmentos de ADN roto se filtran en la parte incorrecta de una célula, un sensor inmunológico llamado cGAS puede confundirlos con señales de infección viral, desencadenando una inflamación crónica que incluso interfiere con la reparación del ADN.

El sistema inmunológico está diseñado para reconocer y eliminar amenazas como virus. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, esta maquinaria protectora puede reaccionar erróneamente al ADN dañado del propio cuerpo. Esta respuesta inmune inapropiada puede causar inflamación crónica, dañando así los tejidos sanos.

El estudio se centró en síndromes raros de reparación del ADN, como la Ataxia-Telangiectasia (A-T) y el síndrome de Bloom, en los que los sistemas celulares responsables de reparar el daño rutinario del ADN no funcionan correctamente. Esto lleva a una acumulación de ADN dañado en el cuerpo, creando inestabilidad genómica y contribuyendo a la neurodegeneración, un aumento del riesgo de cáncer y un envejecimiento prematuro.

Durante décadas, se asumió que el ADN no reparado era la principal fuerza que impulsaba el deterioro celular. Sin embargo, los nuevos hallazgos sugieren que la situación es más compleja. Según Prof. Harel, "nuestros resultados muestran que el daño no actúa solo; es la respuesta del cuerpo a ese daño, una reacción inflamatoria exagerada y crónica, la que impulsa gran parte de la degeneración".

Cuando la reparación del ADN falla, partes de ADN pueden escapar al citosol de la célula. Una vez allí, pueden activar el sensor molecular cGAS. En circunstancias normales, cGAS ayuda a defender al cuerpo detectando ADN viral. Sin embargo, el sensor no siempre puede distinguir entre material genético extraño y fragmentos del propio ADN del cuerpo, lo que puede provocar una inflamación estéril persistente, es decir, inflamación que ocurre sin infección.

Los investigadores también identificaron un papel inesperado para cGAS. Además de activar la inflamación, cGAS puede trasladarse al núcleo celular y perturbar directamente la reparación del ADN. Esto significa que la misma molécula puede contribuir a la degeneración de dos maneras: promoviendo la inflamación y interfiriendo con la maquinaria celular que repara el ADN dañado.

Para determinar si reducir esta respuesta podría cambiar el curso de la enfermedad, los investigadores utilizaron un modelo vertebrado de envejecimiento rápido que permite estudiar los cambios biológicos relacionados con el envejecimiento en un período relativamente corto. Al disminuir la actividad de cGAS, se observaron mejoras en varias características de la enfermedad, incluyendo neuroinflamación, degeneración de tejidos y pérdida de capacidad reproductiva. Dr. Bergman comentó: "No solo estábamos desacelerando el deterioro; vimos una restauración general de la función del tejido. Esto sugiere que el cuerpo puede soportar más daño en el ADN del que asumimos, si se controla la respuesta inflamatoria".

Estos hallazgos plantean la posibilidad de que el tratamiento de trastornos causados por daño en el ADN no requiera reparar cada lesión de ADN individual. En cambio, las terapias futuras podrían centrarse en controlar cómo responde el cuerpo a ese daño. Sin embargo, cGAS también es esencial para detectar infecciones virales, por lo que simplemente desactivar esta vía podría debilitar la inmunidad antiviral. Cualquier tratamiento futuro debería, por lo tanto, reducir los efectos dañinos de cGAS sin eliminar su papel protector.

Los hallazgos también podrían tener implicaciones más allá de condiciones genéticas raras. La inflamación crónica y la inestabilidad genómica son características comunes de muchas enfermedades relacionadas con la edad, lo que plantea la posibilidad de que mecanismos similares puedan contribuir a formas más amplias de degeneración.