Descubren el segundo trabajo del 'pegamento' celular que mantiene unidas nuestras células

Un equipo de científicos realizó un hallazgo sorprendente sobre la E-cadherina, una proteína que es conocida principalmente como el "pegamento" que mantiene unidas las células y tejidos. Este descubrimiento, publicado en Nature Communications, reveló que la E-cadherina también desempeña un papel crucial en ayudar a las células epiteliales a engullir células muertas cercanas.

La investigación, llevada a cabo utilizando embriones de pez cebra y ratones, demostró que las células pueden modificar drásticamente sus superficies inferiores para absorber desechos celulares mientras mantienen estables sus superficies superiores, lo que permite que las barreras protectoras permanezcan selladas. Esto podría tener importantes implicaciones para entender la inflamación crónica, ya que los desechos de células muertas son un contribuyente significativo a las respuestas inflamatorias.

El estudio se centró en el complejo de E-cadherina, que incluye a la E-cadherina y tres proteínas adicionales. Juntas, estas proteínas conectan las células epiteliales que recubren áreas como la piel, el intestino y las vías respiratorias, proporcionando la resistencia estructural necesaria para que los tejidos permanezcan intactos. En estos tejidos, cada célula se conecta a las moléculas de E-cadherina en células vecinas.

El equipo liderado por Verena Ruprecht examinó los tejidos epiteliales en embriones vivos de pez cebra y ratón, descubriendo que la maquinaria molecular también se reúne en el lugar exacto donde una célula moribunda entra en contacto con el tejido. Para probar si la E-cadherina y sus compañeros se unían a la célula moribunda de la misma manera que a las células epiteliales vecinas, realizaron dos experimentos.

Primero, presentaron al tejido células moribundas despojadas de E-cadherina, y el tejido epitelial eliminó esas células tan efectivamente como lo hizo con células moribundas normales. Luego, introdujeron gotas de grasa que no contenían proteína alguna pero llevaban una señal normalmente mostrada en la superficie de células moribundas, y las células epiteliales también engulleron esas gotas.

Ruprecht comentó: "Nos intrigó descubrir que las células epiteliales reutilizan su maquinaria de adhesión molecular, el 'pegamento' que normalmente las mantiene unidas, para engullir células moribundas".

Engullir algo del tamaño de otra célula presenta un desafío mecánico considerable. Las células epiteliales están empaquetadas de manera compacta en barreras que a menudo deben permanecer selladas, incluso mientras las células individuales se reconfiguran para eliminar desechos. La imagen en vivo reveló cómo logran esto. Las superficies superior e inferior de la misma célula epitelial pueden comportarse de manera diferente. La superficie inferior se estira y se curva alrededor de la célula muerta, mientras que el lado opuesto permanece relativamente sin cambios.

La superficie superior, que puede enfrentar el ambiente exterior o un espacio abierto como el interior de un lumen, continúa manteniendo la barrera del tejido. Las mediciones realizadas antes, durante y después de la ingestión mostraron que el área de la superficie superior cambió muy poco, mientras que la superficie inferior experimentó una deformación considerable durante el proceso de "comer".

Ruprecht comparó este comportamiento con una fila de bailarines que permanecen con los brazos entrelazados. Sus torsos superiores permanecen estables mientras que sus pies realizan movimientos cada vez más complicados cuando aparece una célula moribunda. "Es el mismo bailarín con una coreografía diferente", dijo.

El equipo también examinó los mecanismos que permiten a las células llevar a cabo esta limpieza. Una proteína en el complejo de E-cadherina actuó de manera similar a una cuerda, conectando el ensamblaje molecular al esqueleto interno de la célula, permitiendo que la fuerza se transmitiera a través de la superficie del material que se estaba engullendo. Cuando las células carecieron de esta proteína de sujeción, o del área específica que la conecta al esqueleto, ya no pudieron tragar células muertas.

Otro componente actuó más como un freno en la maquinaria contráctil de la célula. Sorprendentemente, eliminar este freno no hizo que el proceso de limpieza fuera más efectivo. En cambio, la célula se volvió demasiado rígida y perdió su capacidad para eliminar adecuadamente las células moribundas.

Los investigadores también exploraron si el proceso se extiende más allá del pez cebra. En embriones tempranos de ratón, bloquear la E-cadherina causó que las células moribundas permanecieran sin ser eliminadas, lo que coincidió con los resultados observados en el pez cebra y sugiere que el mecanismo es compartido entre los vertebrados.

Este nuevo trabajo se basa en investigaciones anteriores de Ruprecht que mostraron que los embriones pueden utilizar tejidos epiteliales para eliminar cooperativamente las células moribundas, representando una forma de defensa inmune innata temprana. Los embriones son particularmente útiles para estudiar estos eventos porque son transparentes, permitiendo a los investigadores observar células y tejidos vivos directamente con un nivel de detalle que no se puede lograr actualmente dentro del cuerpo humano.

Una pregunta importante permanece sin respuesta: los investigadores aún no saben si este mismo mecanismo dependiente de E-cadherina opera en tejidos adultos de pez cebra, ratones o en cualquier tipo de tejido humano. Sin embargo, existen razones para pensar que podría ser posible. Se sabe que los tejidos epiteliales en adultos ya eliminan células moribundas en lugares como la retina, el colon, las vías respiratorias y la glándula mamaria. La E-cadherina también se encuentra en todos los tejidos epiteliales del cuerpo, y su estructura ha permanecido notablemente similar entre especies, lo que la convierte en una candidata fuerte para un mecanismo de limpieza más utilizado.

La importancia médica potencial radica en lo que puede suceder cuando las células muertas no se eliminan de manera eficiente. Las células moribundas que permanecen en los tejidos pueden eventualmente romperse y liberar su contenido, contribuyendo a la inflamación crónica. Los hallazgos sugieren que una limpieza exitosa depende de más que recibir la señal química correcta para engullir desechos apoptóticos. Las células también deben ser físicamente capaces de cambiar de forma, aplicar fuerza y envolverse alrededor del material muerto sin comprometerse a sí mismas ni al tejido circundante.

Ruprecht concluyó: "Estudiar los mecanismos de cómo se pueden eliminar de manera eficiente las células moribundas de los tejidos es de gran relevancia para la salud humana". El trabajo fue liderado por los coautores principales Hanna-Maria Häkkinen, Marta Batet Palau y Laura F. Bianchi, y supervisado por Verena Ruprecht. Este estudio recibió financiamiento del Ministerio de Ciencia e Innovación de España, el Programa de Ciencia Fronteriza Humana, el programa Horizon Europe de la Unión Europea y la Fundación "la Caixa", con apoyo adicional del Fondo Social Europeo.