Científicos de USC logran crear un suministro inagotable de células inmunitarias contra el cáncer

Científicos de la Universidad del Sur de California (USC) descubrieron una forma de producir un suministro potencialmente renovable de células inmunitarias que combaten el cáncer, abriendo una nueva dirección prometedora para el tratamiento oncológico. Al trabajar con células inmaduras que pueden desarrollarse en defensores inmunitarios poderosos, los investigadores crearon un sistema capaz de generar grandes cantidades de células modificadas genéticamente que reconocen tumores y ayudan a activar las defensas naturales del organismo.

Este avance, descrito en un estudio publicado en la revista Cell, podría ayudar a superar algunos de los mayores obstáculos que enfrenta la inmunoterapia contra el cáncer, incluyendo la dificultad de fabricar suficientes células inmunitarias y mantenerlas activas en el cuerpo. En experimentos realizados con ratones, las células modificadas se establecieron en la médula ósea, produjeron nuevas células inmunitarias y desaceleraron la progresión de cánceres hematológicos y tumores sólidos.

El equipo, liderado por USC Stem Cell, se centró en un tipo de célula inmune inmadura llamada progenitores granulocito-monoide (GMPs). Estas células normalmente se desarrollan en macrófagos y otros tipos de células inmunitarias que protegen al organismo de infecciones y participan en las respuestas inmunitarias. Los investigadores encontraron que los GMPs podían cultivarse extensivamente en el laboratorio, manteniendo su capacidad de desarrollarse en células inmunitarias funcionales. También podían ser modificados genéticamente para reconocer marcadores específicos del cáncer y fortalecer respuestas inmunitarias más amplias.

"El estudio establece una plataforma escalable y modificable de GMP para la inmunoterapia celular e introduce conceptos que creemos que podrían tener amplias implicaciones tanto para la inmunoterapia contra el cáncer como para la biología de las células madre", afirmó Qi-Long Ying, MD, PhD, profesor de biología de células madre y medicina regenerativa en la Keck School of Medicine de USC.

Además de sus posibles aplicaciones en el tratamiento del cáncer, el descubrimiento desafía una comprensión de larga data sobre cómo se desarrollan las células sanguíneas y inmunitarias. Se sabe que las células madre tienen la capacidad de autorrenovarse, lo que significa que pueden dividirse repetidamente mientras mantienen sus propiedades originales. En el sistema formador de sangre, esta capacidad se ha asociado tradicionalmente con las células madre hematopoyéticas, que pueden producir todos los tipos principales de células sanguíneas e inmunitarias.

Los investigadores de USC demostraron que los GMPs pueden retener esta capacidad en condiciones de laboratorio cuidadosamente controladas. En lugar de madurar rápidamente en otros tipos de células, los progenitores continuaron multiplicándose mientras preservaban su identidad y su capacidad de generar células inmunitarias funcionales.

"La visión predominante ha sido que la autorrenovación a largo plazo en el sistema sanguíneo es principalmente una propiedad de las células madre hematopoyéticas que pueden generar cualquier tipo de célula sanguínea o inmunitaria", indicó Ying. "Descubrimos que, bajo las condiciones adecuadas, los GMPs también pueden autorrenovarse, dividiéndose extensamente mientras mantienen su identidad y capacidad para producir células inmunitarias funcionales. Esto nos da un punto de partida escalable para la ingeniería de terapias celulares para el cáncer, enfermedades infecciosas y potencialmente muchas otras condiciones".

Este hallazgo podría ser especialmente importante para desarrollar tratamientos que requieran grandes y confiables suministros de células inmunitarias modificadas genéticamente.

Los macrófagos son algunos de los defensores más versátiles del sistema inmunológico. Su nombre proviene de palabras griegas que significan "grandes comedores", reflejando su capacidad para rodear y engullir bacterias, células dañadas y otros materiales no deseados. También ayudan a coordinar las respuestas inmunitarias enviando señales que influyen en el comportamiento de otras células inmunitarias. Algunos macrófagos pueden ingresar a los tumores y atacar las células cancerosas, lo que los convierte en candidatos atractivos para la inmunoterapia contra el cáncer.

Una aplicación particularmente prometedora involucra tumores sólidos, que incluyen cánceres que forman masas en órganos y tejidos. Las terapias existentes basadas en células T modificadas han logrado sus mayores éxitos contra ciertos cánceres hematológicos, pero tratar tumores sólidos ha demostrado ser más difícil. Los macrófagos ofrecen un enfoque potencialmente diferente porque migran naturalmente hacia los tejidos y pueden penetrar los tumores. Sin embargo, convertirlos en tratamientos prácticos presenta varios desafíos.

Una vez que los macrófagos han madurado completamente, son difíciles de multiplicar en grandes cantidades fuera del cuerpo. También son desafiantes de modificar genéticamente y pueden dañarse durante la congelación y el almacenamiento, complicando la producción y distribución de terapias celulares. Otro problema ocurre después de la administración. Los macrófagos maduros a menudo se acumulan en órganos como los pulmones y el hígado en lugar de dispersarse ampliamente por todo el cuerpo. Su desaparición relativamente rápida también puede limitar la efectividad de un tratamiento.

Para sortear estas limitaciones, los científicos decidieron comenzar en una etapa anterior del desarrollo de las células inmunitarias. En lugar de intentar fabricar grandes cantidades de macrófagos maduros, el primer autor Shi Yue, MD, del laboratorio de Ying y sus colegas se concentraron en los GMPs, las células progenitoras que pueden producir macrófagos. Los investigadores desarrollaron una mezcla de químicos definida con precisión que permitió a los GMPs sobrevivir y multiplicarse durante períodos prolongados en el laboratorio. La mezcla evitó que las células se desarrollaran prematuramente en células inmunitarias maduras, preservando una población renovable de progenitores.

Incluso después de una expansión extensa en el laboratorio, los GMPs mantuvieron las características moleculares que los definían. Importante es que también retuvieron la capacidad de desarrollarse en macrófagos funcionales y otras células inmunitarias relacionadas cuando se necesitaban. Este enfoque podría permitir fabricar grandes cantidades de células inmunitarias modificadas a partir de una población inicial que puede expandirse continuamente, en lugar de recolectar y preparar repetidamente células maduras.

Para confirmar que el método podía reproducirse, colaboradores en el laboratorio de Ravi Majeti, MD, PhD, en la Universidad de Stanford demostraron de forma independiente que los GMPs podían mantenerse durante períodos prolongados y ser modificados genéticamente. Sus resultados proporcionaron apoyo adicional a la fiabilidad de la técnica y su posible uso en futuras terapias celulares.

Majeti, director del Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine en la Universidad de Stanford, comentó: "Este método para la expansión y la ingeniería de GMPs abre la puerta a numerosas aplicaciones traslacionales, al igual que la expansión y la ingeniería de células T. Ya hemos demostrado la ingeniería de estas células para impulsar múltiples funciones potentes, y hay mucho más por explorar".

El equipo investigó a continuación si estas células progenitoras expansibles podrían ser programadas para combatir el cáncer. Modificaron genéticamente los GMPs para llevar un receptor de antígeno quimérico (CAR). Este receptor modificado permite a las células inmunitarias identificar un marcador molecular particular en la superficie de las células cancerosas, ayudando a dirigir su actividad hacia los tumores. La tecnología CAR ya es una parte importante de la inmunoterapia contra el cáncer, particularmente en tratamientos que modifican las células T de un paciente para reconocer y atacar el cáncer. Los investigadores de USC exploraron si se podría aplicar una estrategia similar a los GMPs, permitiéndoles generar macrófagos y otras células inmunitarias modificadas.

Los científicos también equiparon algunas de las células progenitoras con una señal adicional que activa el sistema inmunológico. Esta modificación estaba diseñada para reclutar y estimular células inmunitarias cercanas, incluidas las células T, que pueden ayudar a montar un ataque más fuerte contra el cáncer. La señal adicional ofreció otra ventaja potencialmente importante. Permaneció efectiva incluso cuando las características inmunitarias de las células donantes no coincidían con las del receptor.

Este hallazgo plantea la posibilidad de desarrollar tratamientos listos para usar utilizando células fabricadas previamente de donantes. A diferencia de las terapias celulares personalizadas, que deben prepararse por separado utilizando las propias células de cada paciente, tales productos podrían producirse en lotes más grandes y estar disponibles para múltiples pacientes.

Después de expandir y modificar con éxito los GMPs tanto de ratones como de humanos, los investigadores investigaron su potencial terapéutico en experimentos con ratones. Cuando se administraron a los ratones, las células progenitoras se establecieron en la médula ósea y otros lugares responsables de la producción de células sanguíneas. Estos entornos proporcionaron lugares donde los GMPs pudieron generar macrófagos modificados y células inmunitarias relacionadas.

Esta fue una diferencia importante con los tratamientos que utilizan macrófagos maduros. En lugar de depender únicamente de células inmunitarias que pueden desaparecer relativamente rápido, los progenitores podrían proporcionar una fuente continua de células de reemplazo desde el interior del cuerpo. La estrategia podría ayudar a superar la rápida eliminación que ha limitado las terapias con macrófagos, incluidas las enfoques evaluados en ensayos clínicos recientes.

Los investigadores probaron las células modificadas en ratones con cánceres hematológicos y tumores sólidos. Los GMPs que llevaban receptores CAR desaceleraron la progresión de la enfermedad en ambos tipos de cáncer. Los efectos fueron aún más fuertes cuando los progenitores llevaban tanto receptores CAR como la señal adicional diseñada para activar otras células inmunitarias. Esta combinación mejoró la capacidad del tratamiento para estimular una respuesta antitumoral más amplia.

Aunque estos hallazgos son alentadores, los resultados del tratamiento del cáncer siguen siendo preclínicos. Se necesitará más investigación para establecer si los GMPs modificados pueden utilizarse de manera segura y efectiva en humanos, particularmente si se pretende que persistan y produzcan células inmunitarias durante períodos prolongados.

Los científicos también exploraron si su enfoque podría ayudar a tratar condiciones que involucran defensas inmunitarias defectuosas. En un experimento separado con ratones, estudiaron la enfermedad granulomatosa crónica, un trastorno hereditario que interfiere con la capacidad de ciertas células inmunitarias para eliminar microbios dañinos. Las personas con esta condición son particularmente vulnerables a infecciones bacterianas y fúngicas recurrentes porque sus células inmunitarias no pueden eliminar algunos patógenos de manera efectiva.

Cuando los investigadores administraron GMPs a ratones con el trastorno, las células restauraron la capacidad de los animales para combatir infecciones bacterianas. Este resultado sugiere que los progenitores de células inmunitarias renovables y modificadas genéticamente podrían eventualmente tener aplicaciones más allá del cáncer, incluyendo tratamientos para deficiencias inmunitarias hereditarias y potencialmente enfermedades infecciosas.

La lección más amplia, según los investigadores, es que la etapa de desarrollo de una célula inmunitaria puede ser tan importante como las modificaciones genéticas utilizadas para convertirla en un tratamiento. Al modificar genéticamente las células antes de que maduren completamente, los científicos podrían crear terapias que sean más fáciles de fabricar, más adaptables y capaces de mantener un suministro continuo de defensores inmunitarios especializados. "Nuestro estudio sugiere que el futuro de la inmunoterapia puede depender no solo del diseño de mejores receptores CAR, sino también de elegir la etapa de desarrollo adecuada de la célula", concluyó Ying.