Científicos de Stanford revelan que el cerebro humano podría ser en realidad dos órganos distintos

Un equipo de investigadores de Stanford Medicine descubrió que el cerebro humano podría desarrollarse a partir de dos sistemas celulares distintos, sugiriendo que la evolución fusionó dos sistemas nerviosos antiguos con funciones muy diferentes. Este hallazgo también permitió a los científicos cultivar neuronas del hindbrain humano en laboratorio, abriendo nuevas posibilidades para estudiar enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la atrofia muscular espinal (AME).

Durante décadas, se había mantenido la idea de que el cerebro es un órgano único con un origen de desarrollo compartido. Sin embargo, la nueva investigación desafía esta suposición, indicando que lo que se conoce como cerebro se construye a partir de dos sistemas nerviosos antiguos que surgieron por separado a lo largo de cientos de millones de años de evolución.

Los investigadores encontraron que el cerebro humano combina dos sistemas nerviosos antiguos. Uno de ellos genera estructuras responsables de funciones esenciales como la respiración y el control del ritmo cardíaco, mientras que el otro produce regiones asociadas con habilidades como el lenguaje, las matemáticas, el pensamiento abstracto y la reflexión sobre la existencia.

Este descubrimiento podría explicar por qué ha sido tan complicado cultivar ciertos tipos de células cerebrales en laboratorio. La investigación podría abrir nuevas oportunidades para investigar enfermedades que afectan el tronco encefálico, como la AME y la ELA.

"Hemos demostrado por primera vez que la parte frontal del cerebro proviene de un progenitor celular totalmente diferente al de la parte posterior", afirmó Kyle Loh, profesor asociado de biología del desarrollo. "Este descubrimiento significa que ahora podemos cultivar neuronas del hindbrain en un plato de Petri y estudiar sus funciones".

Los resultados se publicaron en la revista Nature Neuroscience el 18 de septiembre. Loh es el autor principal, mientras que los estudiantes de posgrado Carolyn Dundes y Rayyan Jokhai son coautores del trabajo.

Dos orígenes de desarrollo del cerebro

El cerebro adulto se divide en tres regiones principales: el prosencéfalo, el mesencéfalo y el rombencéfalo. El prosencéfalo apoya muchas de las habilidades que la gente asocia más estrechamente con el pensamiento complejo, incluyendo el lenguaje, la conciencia y el razonamiento abstracto.

El rombencéfalo, en contraste, se sitúa hacia la parte posterior del cráneo y a menudo se denomina tronco encefálico. Ayuda a controlar procesos automáticos esenciales para la supervivencia, como la respiración, el sueño, la regulación del ritmo cardíaco y el hambre. Las neuronas del rombencéfalo también dirigen los músculos de la cara, la lengua y la garganta, que son importantes para hablar y tragar.

A pesar de su papel vital, los científicos han pasado décadas luchando por crear neuronas del rombencéfalo humano en laboratorio. Esta limitación ha dificultado el estudio de enfermedades graves que involucran el tronco encefálico, como la AME y la ELA.

La AME es una de las principales causas genéticas de muerte en niños menores de un año. La ELA se diagnostica a menudo entre los 40 y 70 años y afecta tanto al prosencéfalo como al rombencéfalo. En ambas enfermedades, neuronas específicas del rombencéfalo dejan de funcionar progresivamente. Los pacientes pueden eventualmente perder la capacidad de tragar, aumentando el riesgo de neumonía si alimentos o líquidos ingresan a los pulmones, y más tarde pueden perder la capacidad de respirar.

Una separación que comienza temprano en el desarrollo

El hallazgo clave surgió cuando los investigadores examinaron una de las primeras etapas del desarrollo embrionario. Durante la gastrulación, la estructura básica del cuerpo comienza a tomar forma.

Jokhai y Dundes encontraron que el rombencéfalo no emerge como una rama posterior de la vía de desarrollo que produce el prosencéfalo y el mesencéfalo. En cambio, sigue su propia trayectoria desde el principio, desarrollándose en paralelo con las otras regiones.

Para investigar este proceso, los investigadores estudiaron embriones de ratón en desarrollo e identificaron dos poblaciones diferentes de células progenitoras cerebrales. Una población expresa un gen llamado Otx2 y está destinada a formar el prosencéfalo y el mesencéfalo. Una segunda población expresa un gen llamado Gbx2 y se desarrolla en el rombencéfalo. Los investigadores encontraron que las dos poblaciones permanecen separadas y no se superponen, incluso en las etapas más tempranas que examinaron.

La distinción se volvió aún más clara cuando el equipo estudió la cromatina, el material que empaqueta el ADN dentro de las células y ayuda a controlar qué genes están disponibles para su uso y cuáles permanecen inaccesibles.

El ectodermo neural anterior (futuro prosencéfalo y mesencéfalo) y el ectodermo neural posterior (futuro rombencéfalo) tenían configuraciones de cromatina fundamentalmente diferentes. Estas diferencias comprometieron efectivamente a las células a caminos de desarrollo separados desde el principio.

"Los intentos previos de hacer neuronas del rombencéfalo probablemente intentaron inducir progenitores del prosencéfalo y mesencéfalo a convertirse en células del rombencéfalo, lo que nuestro estudio muestra que no es posible", dijo Jokhai.

Este hallazgo podría explicar por qué los intentos anteriores de crear neuronas del rombencéfalo resultaron tan difíciles. Los investigadores podrían haber estado tratando de convertir un tipo de célula progenitora en otro destino que nunca fue capaz de adoptar.

"En biología de células madre, las personas siempre se fijan en crear el tipo de célula final, como la neurona", agregó Jokhai. "Pero es importante comenzar en las etapas más tempranas del desarrollo embrionario. Nuestra cuidadosa atención a ese momento temprano nos permitió encontrar esta separación fundamental en el desarrollo del cerebro".

Cultivando neuronas humanas del rombencéfalo en el laboratorio

Una vez que los investigadores comprendieron que el rombencéfalo comienza desde una trayectoria de desarrollo separada, pudieron utilizar ese conocimiento para resolver un gran desafío en el laboratorio.

Por primera vez, el equipo guió con éxito células madre pluripotentes humanas (un tipo de célula que puede crear cualquier célula en el cuerpo humano) hacia la creación de neuronas motoras funcionales del rombencéfalo.

Las células se comportaron como verdaderas neuronas del rombencéfalo. Producían señales eléctricas conocidas como potenciales de acción y fabricaban proteínas asociadas con regiones específicas del rombencéfalo que controlan los músculos faciales y de deglución.

Los investigadores luego se dirigieron a la evolución para ver qué tan lejos podría extenderse esta separación en el desarrollo.

Un patrón de más de 500 millones de años

Al observar más de 550 millones de años de historia evolutiva, el equipo encontró evidencia del mismo arreglo de dos orígenes en pollos, peces cebra e incluso gusanos de bellota. Estos pequeños animales viven en el fondo marino y comparten un ancestro común muy distante con los humanos.

Los investigadores también notaron que las medusas, que se separaron de los humanos hace aproximadamente 600 a 700 millones de años, poseen dos sistemas nerviosos situados en diferentes extremos de sus cuerpos.

En conjunto, estos hallazgos plantean la posibilidad de que el cerebro moderno de los vertebrados surgiera cuando la evolución acercó dos sistemas neuronales preexistentes.

"Nuestra investigación sugiere que la evolución tomó dos sistemas neuronales existentes y los empujó juntos espacialmente", dijo Loh. "Tener el cerebro como un órgano único probablemente sería más eficiente, pero dependemos de esta forma primordial para hacer el cerebro como dos piezas separadas".

"Me sorprendieron nuestros hallazgos porque la palabra 'cerebro' implica un órgano contiguo que probablemente tiene un origen singular", comentó Jokhai. "Pero incluso hace 500 millones de años, existían estos sistemas neuronales separados, que ahora operan casi como uno, lo cual es muy interesante".

Nuevas posibilidades para la investigación de la ELA y la AME

Este trabajo podría tener importantes implicaciones para los científicos que estudian la AME, la ELA y otros trastornos que dañan el tronco encefálico. Un gran obstáculo ha sido el acceso a tejido humano. No se pueden recolectar muestras del tronco encefálico de pacientes vivos para la investigación rutinaria, lo que dificulta enormemente examinar directamente las neuronas afectadas. La capacidad de cultivar neuronas del rombencéfalo en un plato podría permitir a los científicos estudiar con mucha mayor precisión qué sale mal en estas enfermedades.

El rombencéfalo también está involucrado en otra área importante de la medicina: el control del peso. Contiene circuitos neuronales que regulan el hambre, que son uno de los sistemas influenciados por medicamentos para la pérdida de peso como el semaglutida.

Los investigadores ahora quieren investigar de dónde proviene el cordón espinal en el desarrollo y determinar con mayor precisión cómo la AME y la ELA interrumpen las neuronas del rombencéfalo.

"Ahora tenemos un modelo para comprender mejor estas enfermedades devastadoras y trabajar hacia terapias regenerativas para ellas", concluyó Jokhai. "Este es un nuevo y emocionante horizonte en la investigación del cerebro".

Investigadores del California Institute of Technology y de la University of California, San Francisco contribuyeron al estudio.

Este trabajo fue apoyado por los National Institutes of Health (subvenciones DP5OD024558, DP2GM146258, R00GM121852, R01DK115728, R01DE027538, T32GM119995, T32GM007365, T32GM007790 y F31DE031154); la National Science Foundation; el California Institute for Regenerative Medicine; la Spinal Muscular Atrophy Foundation; una subvención del Stanford Maternal and Child Health Research Institute; los Stanford Beckman and Ludwig Centers; el Siebel Stem Cell Institute; una subvención de la Stinehart-Reed Foundation; la Gatsby Charitable Foundation; el Howard Hughes Medical Institute; la Packard Foundation; el Pew Charitable Trusts; la Baxter Foundation; el Human Frontier Science Program; y las familias anónimas, Fickel, Gilbert y Stinehart-Reed.